美国堪萨斯大学Jon A. Tunge课题组首次报道了一种钴催化羧酸盐的区域选择性二氟烷基化反，可以以良好的收率得到一系列二氟烷基化产物。同时，作者通过对相关生物分子的后期衍生化，进一步证明了该反应的实用性。机理研究表明，反应涉及原位形成钴(I)配合物以及形成二氟烷基自由基中间体的过程，并支持了Co(I)/Co(II)/Co(III)的催化循环过程。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D3SC05583C）。

　　偕-二氟亚甲基骨架是一个重要的结构单元，其可提升代谢稳定性或改善分子的药代动力学特性（Fig. 1）。然而，偕-二氟亚甲基化合物的合成主要依赖于传统的方法，例如使用亲核或亲电氟化物源（如DAST或Selectfluor）。近年来，过渡金属催化的交叉偶联已成为构建含氟有机物的一种简便的策略。虽然诸多团队已经开发了多种构建C(sp2 or sp)−CF2R键的方法，但对于向脂肪族全碳四级C(sp3)−中心选择性引入二氟亚甲基基团，则较少有相关的研究报道（Scheme 1）。2016年，Altman课题组（Angew. Chem. Int. Ed.,2016, 55, 9080）开发了一种二氟烯醇化亲核试剂的脱羧亲电苄基化反应（Scheme 1A）。2018年，王细胜课题组（Nat. Commun.,2018, 9, 4951）开发了一种钴催化α-三级芳基酮的偕-二氟烷基化反应（Scheme 1B）。受上述研究结果的启发，近日，美国堪萨斯大学Jon A. Tunge课题组首次报道了一种钴催化羧酸盐的区域选择性二氟烷基化反应，合成了一系列二氟烷基化衍生物，拥有非常良好的收率以及官能团兼容性等特点。

　　首先，作者以2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸钾盐1a与溴代二氟乙酸酯盐2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选根据结果得出，当以CoBr2作为催化剂，dppBz作为配体，乙腈作为溶剂，在95℃下反应，可以以77%的收率得到产物3a，3a:3a’为84:16。

　　在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。研究表明，各种取代的4-硝基苯基乙酸的钾盐，均可顺顺利利地进行反应，可以中等至良好的收率得到相应的产物3a-3o。其次，当二氟溴代偶联试剂中含有各种环状与非环状的乙酰胺时，均与体系兼容，可以良好的收率得到相应的产物3p-3ac。

　　紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，1a与2o的克级规模实验，一样能以65%的收率得到产物3ac（Scheme 4a）。其次，3ac在Zn/AcOH条件下可进行硝基的还原，以85%的收率得到氨基化合物4a。3ac在BH3·SMe2/THF条件下可进行烷氧羰基的还原，以51%的收率得到醇化合物4b（Scheme 4b）。

　　随后，作者对反应机理进行了研究（Figure 2）。首先，竞争性实验根据结果得出，反应速率差异可能是由于溴代二氟乙酸盐更有利地氧化加成到Co(I)上，或者是由于Co(I)的优先单电子转移导致（Fig. 2a）。其次，自由基实验根据结果得出，反应过程形成了二氟烷基自由基（Fig. 2b）。SET的串联研究结果表明，脱羧金属化形成更富电子的烷基−Co配合物有几率发生在SET之前（Fig. 2c）。基于上述的研究和相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 2d）。首先，羧酸酯1a还原CoBr2/dppBz配合物生成具有催化活性的Co(I)配合物A。其次，配合物A经脱羧金属化生成配合物B，配合物B与二氟烷基溴化合物经SET还原后生成二氟烷基自由基C。随后，自由基C经自由基氧化并被钴配合物捕获，生成配合物D。配合物D经还原消除后，可生成二氟烷基化产物并再生活性钴(I)配合物。

　　美国堪萨斯大学Jon A. Tunge课题组首次报道了一种简单有效的钴催化羧酸钾盐的区域选择性二氟烷基化反应，实现了四级C(sp3)-CF2键的构建。该策略具有中等至良好的收率、完全区域和化学选择性、广泛的底物范围、良好的官能团兼容性等特点。有必要注意一下的是，该策略仅生成CO2和KBr作为唯一的副产物。机理研究表明，Co(I)配合物向二氟烷基卤化物的单电子转移形成了二氟烷基自由基。

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