张万斌课题组Angew Chem：钯铜锂三元体系用于含氟氨基酸的立体发散性合成

2024-01-11 16:18:58 kaiyun官网入口登录

开发了一个Pd/Cu/Li三元体系，成功应用于苯乙烯/苯基取代二氟甲烷化合物的去对称化反应，进而实现了含α,β-连续手性中心含氟氨基酸的立体发散性合成，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

含氟化合物在医药和材料化学中是必不可少的。35%的临床II-III期药物分子以及超过50%的重磅药物中都含有氟原子。氨基酸是蛋白质的基本组成单元，而蛋白质是生命的物质基础，因此氨基酸为发现生命科学中独特的“氟”效应提供了非常好的研究平台。大量的含氟氨基酸已被开发用作蛋白质抑制剂、抗肿瘤药物和正电子发射断层扫描 (PET)。此外，在氨基酸中引入氟原子也能加强肽链的稳定性和生物活性 (图1)。然而，目前合成含手性C-F键的氨基酸仍然局限于使用手性起始原料或手性助剂。考虑到含两个立体中心氨基酸的重要性，开发含两个相邻手性中心含氟氨基酸的对映和非对映选择性合成方法是非常迫切的。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

作者长期从事钯催化烯丙基取代反应研究 (J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 19354; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 6776; . J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 9819)。在此，作者设想线性苯乙烯/苯基取代的二氟甲烷可当作Pd催化的底物与氨基酸席夫碱进行烯丙基取代反应。这样，合成含两个相邻手性中心的含氟氨基酸并构建含氟手性中心便具有了可行性。尽管如此，该方法仍然面临一个主要挑战 (图2)。当使用具有C2对称性的手性配体时，反式π-烯丙基中间体由于空间位阻而不稳定，从而抑制了它们的形成。对于1,3-二苯基烯丙基模板底物，Pd-π-烯丙基中间体的烯丙基单元是对称的，导致反应中只存在一个主要中间体，从而容易获得高立体选择性 (图2A)。对于不对称的1,3-二取代烯丙基底物，主要存在两种Pd-π-烯丙基中间体，因此难以获得高立体选择性 (图2B)。然而，对于作者所设计的烯丙基偕二氟底物，氟原子空间位阻较小，使得反式Pd-π-烯丙基中间体也有几率存在。因此，该催化体系中存在四种相似的Pd-π-烯丙基中间体。在这种情况下，使用单一催化剂体系在立体选择步骤中区分它们变得更具挑战性 (图2C)。

然后，作者进一步将该方法用于立体发散合成。以醛亚胺酯2a和2g为例，目标产物3aa和3ga的四种立体异构体仅仅通过改变两种手性配体L1和L2的构型组合即可以顺利获得 (up to 20:1 dr, 99% ee, 图5)。

作者随后对反应中C-F键活化和C-C键形成步骤进行了DFT计算 (图6A)。首先，Pd(0)中间体与1a的氧化加成是在Li+的帮助下发生的。在没有Li+的情况下，这一步骤能量高达30.9 kcal/mol。此外，DFT计算还表明，C-F键的去对称化步骤不是立体决定步骤，且基本上没有选择性 (过渡态能量差仅0.3 kcal/mol)。随后生成的四种不同的π-烯丙基钯中间体具有相似的能量 (Int1-a-Int1-d)，因此很难实现高非对映选择性。事实上，Int1-a和Int1-b之间的能量差只有0.2 kcal/mol。在随后的亲核取代步骤中，由于Pd和Cu两种手性催化剂的联合使用，这四种中间体可以被较好地区分开。该步骤的能量差能够达到2.3 kcal/mol。

作者随后进行了IGMH分析，揭示了非对映选择性的来源。Int1-a和Int1-b之间的唯一不同之处在于烯丙位的氟原子构型 (图6B)。在TS2-a中，由于C-F键的取向，可以观察到一个清晰的F-Cu相互作用。另外，另一侧的H原子也通过弱相互作用参与稳定TS2-a。而TS2-b仅表现出F原子与醛亚胺酯的叔丁基之间的相互作用。综上，这些显著的不同导致两个过渡态之间有明显的能量差异。这显示出双手性金属协同催化体系在手性精准识别的优越性。